学校筹建于1913年(民国二年)，兴办于1915年，最早是由遵义县县长周荣寿筹办的遵义县女子师范，由于军阀混乱而暂停。1914年，毕业于日本东京帝国大学的朱季瑜先生从北京女师大辞职，回到遵义办教育。作为贵州最早的女子中等学校之一的遵义县立女子师范学校，在朱先生的带领下，抱定“剔除封建、引进科学、弘扬民主”的宗旨，形成了独具特色的教育思想和教育文化。女子师范学校的办学，从深闺到学校，从家事到国事，从“女诫”到“当今学术”，从“周官六礼”到“文明结婚”，教育思想得到了较大的解放，在贵州教育史上开了妇女受中等教育之先河。后扩大规模和改革教育模式，先后经历了遵义县女子初级中学(1915—1938)、遵义县立中学校(1938—1944)、遵义县立初级中学(1944—1949)等时期。这期间，社会动荡不安、政治风云变幻，但办学的思想与文化却坚定地传承了下来。

　　1944年初，贵州省政府决定在遵义设立省立遵义高级中学，到1947年，省高学生毕业成绩全省最优，全省前10名中有3名是省高学生，85%的省高学生考入大学。这就是享誉贵州教育的“骆驼班”。“任重道远，坚持前行”的“骆驼精神”再一次影响了贵州教育。

　　1952年9月，经历了几次分并后。1953年成为贵州省首批重点中学，1996年成为独立高中，2003年成为贵州省二类示范高中。这段时期，学校的教育思想和教育文化得到了升华，“开放式办学、立体化育人”成为核心办学思想。在核心办学思想的引领下，办学成绩突出，成为遵义市教育的龙头。“全人教育”获得的经验与智慧为学校实现跨越式发展奠定了良好的基础。

　　2012年，遵义市委市政府投入7.5亿元巨资打造高品质、高规格、现代化的遵义四中新蒲校区，为遵义四中的腾飞创造了更加坚实的基础。

　　百年四中，兴学图强，文化厚重，精英辈出。可谓是“百年兴学成绩斐然，规范办学堪称示范，文化卓越特色凸显，内涵发展独领风骚”。

　　2012年1月，在经过反复讨论和缜密准备后，遵义市委市政府大手笔书写遵义教育新篇章，投资7.5亿元建设四中新校区。

　　新校区占地面积262亩(含后增修运动场35亩)，174492m2，生均校园占地面积达39.4m2，校舍建筑面积130290.31m2，生均建筑面积达29.45m2。遵义四中新校区将自已的历史文化、教育思想等多重元素融入了校门、广场、教学楼、办公大楼、图书馆、实验大楼、国际交流中心、文化艺术中心、体育运动中心、生活服务中心、文化长廊、雕刻与绿化等景观和建筑中，形成了一种良好的育人环境，成为新时期学校建设的一个典范。学校建筑，色彩淡雅，含宁静致远之旨;建构科学，功能齐全，彰显人文大气，艺术演绎。“四气和，五味具”，整个建筑充满了山水灵气、科学大气、文化真气和艺术雅气。学校既在城中又在城外，青山环抱、湿地依偎、三潭静影，既有山的沉稳仁厚，又有水的灵性温婉;建筑风格独特，融入黔北民居文化元素，个性突出、大景大观、细节小观、花草树木、亭台楼阁、相得益彰、浑然一体，既体现了巍然挺立的浩然正气，又蕴含了以人为本的人本气息;教学管理中心、科技文化中心、生活服务中心、文化艺术中心、体育运动中心、对外交流中心，六大中心既自成一体又相互关联;三铭池、三敬亭、六尚楼、六贤居融入了遵义四中独特的文化元素，处处都在讲述过去和描绘未来。十二“放眼石”雕刻世界12所世界知名大学的学校精神，引导学生放眼世界，开阔胸襟;“情怀石”告诫学生做人落到细节处，培养百姓情怀;“引凤屋”，体现人与自然和谐相生。所有的人文景观都做到随性灵动，闲静优雅，让师生“行走在故事里，栖居在诗意里，成长在感动里”。一个充满诗意化(雅)、人性化(谐)、特色化(特)、灵动性(活)和生态性(绿)的“四气和，五味具”的文化校园基本形成。